IFNγ刺激的KAT8-IRF1凝聚体可激活PD-L1表达并促进免疫逃逸

2023-09-26

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抑制 PD-L1/PD-1 的相互作用已成为治疗多种实体恶性肿瘤的主要临床策略之一，但仍然只有少数患者才能获得持久的疗效，部分原因是没有全面了解调控PD-L1在肿瘤微环境中的表达机制。因此，增加对这些机制的了解不仅可以进一步优化现有的抗PD-L1/PD-1临床方案，还可能发现新的治疗方法。

在一项新的研究中指出，Wu 等人发现了干扰素-γ（IFNγ）刺激 PD-L1 上调的分子特征（1）。作者利用全基因组 CRISPR 介导的基因敲除筛选，揭示了组蛋白乙酰转移酶 KAT8（MYST1）与 PD-L1 诱导的 IFNγ 通路转录因子 IRF1 可形成生物凝聚体，凝聚体的形成取决于 KAT8 和 IRF1 之间的相互作用。KAT8 对 IRF1 K78位点的乙酰化（增强了前者的 DNA 结合力）与 CD274（PD-L1）启动子上H4K16位点的乙酰化具有协同作用，可增加PD-L1 mRNA 的表达。研究人员还发现了一种抑制肽，通过阻断 KAT8-IRF1 凝聚体的形成进而降低 PD-L1 的表达，增强抗肿瘤免疫反应。

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